EQUIPE 3 : PHYSIOPATHOLOGIE ET CIBLES THERAPEUTIQUES DE LA BARRIERE HEMATO-ENCEPHALIQUE  (Pr. Xavier Declèves)

L’équipe 3 développe une recherche fondamentale visant à étudier deux fonctions essentielles de la BHE : le maintien de l’homéostasie cérébrale vis-à-vis de composés endogènes et le contrôle de l’exposition cérébrale aux médicaments psychotropes.
Grâce à une approche expérimentale intégrée du gène à la fonction dans des modèles rongeurs in vivo et in vitro (tissus isolés et modèles cellulaires humains), les mécanismes moléculaires régulant l’expression et l’activité des transporteurs et enzymes de la BHE ainsi que les conséquences fonctionnelles de ces modulations sont étudiés dans le cadre d’exposition à des drogues d’abus, de pathologies psychiatriques et/ou de leurs traitements en lien avec les deux orientations de recherche « addiction » et « maladie bipolaire » de l’Unité.
 
Thème 1: Nouveaux mécanismes de transport et d’échange à la BHE
 
 
  Les trois projets regroupés dans ce thème ont pour objectif d’approfondir les connaissances fondamentales sur les acteurs moléculaires impliqués au niveau de la BHE dans le transport et le métabolisme de drogues d’abus/psychotropes et/ou de composés endogènes, notamment :
  • Caractérisation de transporteurs de psychotropes
  • Caractérisation de transporteurs ABC
 
Thème 2 : Dynamique et hétérogénéité de l’endothélium cérébral
 
   Les projets de ce thème ont pour objectif d’étudier l’adaptation de la BHE dans certaines situations impliquant une exposition à des neuro-modulateurs d’intérêt (endogènes ou médicaments) en pathologie psychiatrique et/ou à des mécanismes neuroinflammatoires ou neurodégénératifs :
  • BHE : addiction, inflammation et contexte neurodégénératif
  • Exploration de l’hétérogénéité moléculaire et fonctionnelle de l’endothélium cérébral
 
Barrière hématoencéphalique : Image d’un vaisseau cérébral (veinule) dans le  cerveau de rat obtenue par immunomarquages et microscopie confocale. Les astrocytes, ici marqués par un anticorps anti-GFAP (jaune), envoient des prolongements caractéristiques dont les extrémités (pieds astrocytaires) recouvrent la quasi-totalité des vaisseaux cérébraux. L’expression spécifique de la P-gp dans l’endothélium (magenta) permet de limiter l’entrée d’un grand nombre de substances toxiques (mais aussi de nombreux médicaments) dans le cerveau. Le marquage de l’ADN (cyan) permet de visualiser les noyaux des cellules (Dr. Bruno Saubamea, UMR-S 1144 (c)).
 
L'équipe est affiliée à l'Ecole des Neurosciences de Paris Ile-de-France (ENP, nouvelle équipe 2015).
 
 
PUBLICATIONS DE L'EQUIPE 3 (2012-2017)
 
THESES SOUTENUES :
 
Luo HUILONG. Membrane exchangers of inorganic cations at the human blood-brain barrier: focus on lithium transport and TRPVs channels in human brain endothelial cells (10 octobre 2018).
 
Camille TACCOLA. Évaluation de l'intégrité physique et fonctionnelle de la barrière hémato-encéphalique dans un modèle murin de neurodégénérescence ; impact pharmacocinétique sur un exemple de candidat médicament (16 mars 2018).
 
Olivia CAMPAGNE. Translational population pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling of immunotherapeutic drugs (26 janvier 2018).
 
Betty GOURDON. Conception d’un système d’administration pour la voie orale interagissant avec les cellules gastro-intestinales pour améliorer les performances biopharmaceutiques  d’un principe actif  (7 novembre 2017).
 
Agnès DODACKI. Expression et le rôle des transporteurs Abcg4 et Abca2 au niveau de la barrière hémato-encéphalique, chez la souris (31 janvier 2017).
 
Sylvain AUVITY. Apport de l'Imagerie par tomographie d'émission de positions pour l'étude de la variabilité de réponse aux opioïdes (25 janvier 2017).
 
David GOMEZ ZEPEDA. Application de la quantification ciblée par LC-MS/MS de transporteurs à la barrière hémato-encéphalique et applications en neuropsychopharmacologie (25 novembre 2016).
 
Catarina CHAVES. Mechanisms of regulation of P-gp and BCRP at the blood-brain barrier: Focus on the role of morphine, and P-gp activation (30 novembre 2015).
 
Hélène CHAPY. Identification moléculaire et fonctionnelle d'un transporteur de psychotropes et substances d'abus (7 mai 2015).
 
Kathryn BALL. Physiologically based pharmacokinetics modelling of the central nervous system: strategies for drug development (16 mai 2014).
 
 
DOCTORANTS ET PROJETS DOCTORAUX :
 
Béatrice BIGEL. Modélisation PB-PK d'anticorps bi-spécifiques.
 
Nina CHOUBLIER. Développement d’un modèle humain de barrière hémato-encéphalique sous flux.
 
Nicolas VIGNAL. Apport de l’imagerie du cerveau par tomographie à émission de positons (TEP) dans l’étude des processus inflammatoires.
 
ETUDIANTS EN MASTER 2 :
 
  •  2017-2018      
Jérôme LE GOAREGUER. Impact sur la Barrière Hémato-Encéphalique du rongeur de régimes alimentaires mimant les thérapies métaboliques utilisées chez l’Homme. Master 2 NuMesi : Nutrition, Métabolisme énergétique, signalisation, Paris 7.
 
  •  2015-2016      
Thomas CORBETT. Caractérisation de l'expression et de la fonctionnalité d'Abca sur les cellules D3,  Master 2 Pharmacologie.
 
Lucien TCHARA. Quantification absolue des protéines à la barrière hémato-encéphalique, Master 2 Biologie moléculaire et cellulaire - UPMC.
 
  •  2014-2015      
Nassim AIT BENAMARA. Fonctionnalité de la voie Sonic Hedgehog à la barrière hémato-encéphalique, Master 2 BSIS - Nancy.
 
Tan Xi. Etude du lithium dans un modèle in vitro de BHE, Master 2 Pharmacocinétique.
 
  • 2013-2014
Mathieu GAUTHIER. Lithium et BHE,  Master 2 THERV.
 

octobre 2018